Wolcott-Rallison Syndrome: clinical, genetic, and functional study of EIF2AK3 mutations and suggestion of genetic heterogeneity.

Síndrome de Wolcott-Rallison (WRS) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente, caracterizada por la asociación de la diabetes neonatal permanente o temprano la infancia dependiente de la insulina, la displasia epifisaria múltiple y retraso en el crecimiento, y otras manifestaciones clínicas multisistémicas variables. Basado en los estudios genéticos de dos familias consanguíneas, hemos identificado previamente el gen responsable de este trastorno como EIF2AK3, el factor de iniciación eucariota 2 alfa (eIF2alfa) quinasa de páncreas. Aquí, hemos estudiado 12 familias con WRS, por un total de 18 casos. Con la excepción de un caso, todos los pacientes llevaron EIF2AK3 mutaciones resultantes en las versiones truncadas o de sentido erróneo de la proteína. Exclusión de EIF2AK3 mutaciones en el caso de un paciente fue confirmada por tanto los datos de vinculación y de secuencia. Las actividades de las versiones de sentido erróneo de EIF2AK3 se caracterizaron in vivo e in vitro y se encontró que una falta total de actividad en cuatro proteínas mutantes y la actividad quinasa residual en uno. Sorprendentemente, la aparición de diabetes fue relativamente tardía (30 meses) en el paciente expresan el mutante EIF2AK3 parcialmente defectuoso y en el paciente sin la participación EIF2AK3 (18 meses) en comparación con otros pacientes (<6 meses). El paciente sin la participación EIF2AK3 no tiene ninguna de las otras manifestaciones clínicas variables asociados con WRS, que apoya la idea de que la heterogeneidad genética entre esta forma variante de WRS y EIF2AK3 WRS se correlaciona con alguna heterogeneidad clínica.