Pharmacotherapies for sleep disturbances in Alzheimer's disease

ANTECEDENTES: Los trastornos del sueño, incluyendo el tiempo de sueño nocturno reducido, fragmentación del sueño, vagabundeo nocturno y somnolencia diurna son problemas clínicos comunes en la demencia asociada a la enfermedad de Alzheimer (EA), y se asocian con considerable malestar del cuidador, se incrementaron los costos de salud y la institucionalización. El tratamiento farmacológico se busca a menudo para aliviar estos problemas, pero hay una incertidumbre significativa sobre la eficacia y los efectos adversos de los distintos fármacos hipnóticos en esta población vulnerable. OBJETIVOS: Evaluar los efectos, incluidos los efectos adversos comunes, de cualquier tratamiento farmacológico versus placebo para los trastornos del sueño en las personas con la enfermedad de Alzheimer a través de la identificación y el análisis de toda la información pertinente ensayos controlados aleatorios (ECA). ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Se realizaron búsquedas en ALOIS (www.medicine.ox.ac.uk/alois), la Cochrane de Demencia y Trastornos Cognitivos del Grupo Registro Especializado, en 31 de marzo 2013, utilizando los términos: el sueño, insomnio, circadiano, hipersomnia, parasomnia, somnolencia, "descanso-actividad", sundowning. Criterios de selección: Se incluyeron ECA que compararon un fármaco con placebo y que tenían el objetivo principal de mejorar el sueño en las personas con la enfermedad de Alzheimer que tenía un trastorno del sueño identificados al inicio del estudio. Los ensayos también podrían incluir las intervenciones no farmacológicas siempre que ambos grupos de fármacos y placebo tuvieron la misma exposición a ellos. Recopilación y análisis de datos: Dos autores extrajeron de forma independiente los datos de trabajo en el diseño del estudio, el riesgo de sesgo y los resultados de los informes de los estudios incluidos. Se obtuvo información adicional de los autores del estudio en caso necesario. Se utilizó la diferencia de medias como la medida del efecto del tratamiento y, cuando sea posible, los resultados sintetizados utilizando un modelo de efectos fijos. Resultados principales: Se encontraron ECA elegibles para la inclusión de tres medicamentos: la melatonina (209 participantes, tres estudios, pero sólo dos arrojaron datos adecuados para el metanálisis), trazodona (30 participantes, un estudio) y ramelteon (74 participantes, un estudio, ninguna publicación revisada por pares, una información muy limitada disponible). Los estudios de la melatonina y trazodona eran de personas con EA moderada a severa; el estudio ramelteón era de las personas con Alzheimer leve a moderado. En todos los estudios los participantes tenían una variedad de problemas comunes del sueño. Todos los resultados primarios del sueño se midieron utilizando actigrafía. En un estudio de la melatonina, el tratamiento farmacológico se combinó con la terapia de luz brillante de la mañana. Sólo dos estudios hicieron una evaluación sistemática de los efectos adversos. En general, los estudios publicados estaban en bajo riesgo de sesgo, aunque hubo zonas de informes incompletos y algunos problemas con deserción de los participantes, relacionados en gran medida a la mala tolerancia de actigrafía y dificultades técnicas. El riesgo de sesgo en el estudio ramelteón estaba claro debido a la información incompleta. No se encontraron pruebas de que la melatonina, ya sea inmediata o de liberación lenta, mejoró cualquier resultado importante del sueño en pacientes con EA. Hemos sido capaces de sintetizar los datos para dos resultados del sueño: el tiempo total de sueño nocturno (MD 10,68 minutos, IC del 95%: -16,22 a 37,59, dos estudios), y la relación entre el sueño durante el día para el sueño nocturno (DM -0,13, 95% CI -0,29 a 0,03, dos estudios). Otros resultados se informaron en los estudios individuales. No se encontraron diferencias entre los grupos de intervención y control para la eficiencia del sueño, tiempo despierto después del inicio del sueño o el número de despertares nocturnos, ni en la cognición o el desempeño de las actividades de la vida diaria (AVD). No se informaron efectos adversos graves de la melatonina en los estudios incluidos. Trazodone 50 mg administrados por la noche durante dos semanas mejoró significativamente el tiempo total de sueño nocturno (MD 42,46 minutos, IC del 95%: 0,9 a 84,0, un estudio) y la eficiencia del sueño (DM 8,53; IC del 95%: 1,9 a 15,1, un estudio), pero hay hubo pruebas claras de cualquier efecto sobre la cantidad de tiempo dedicado despierto después del inicio del sueño (DM -20,41; IC 95% -60,4 a 19,6, un estudio) o el número de despertares nocturnos (DM -3,71, 95% IC -8,2 a 0.8, un estudio). No se observó efecto sobre el sueño durante el día, ni sobre la cognición o ADL. No se informaron efectos adversos graves. Los resultados de un ensayo de fase 2 investigar ramelteón 8 mg administrados por la noche estaban disponibles de forma resumida en la sinopsis de un patrocinador. Ramelteón no tuvo efecto sobre el tiempo total de sueño nocturno en una semana (resultado primario) u ocho semanas (final del tratamiento). La sinopsis informó pocas diferencias significativas con el placebo para el sueño, los resultados conductuales o cognitivos; ninguno era probable que sea de importancia clínica. No hubo efectos adversos graves de ramelteon. Conclusiones de los revisores: Descubrimos una clara falta de pruebas para ayudar a guiar el tratamiento farmacológico de los trastornos del sueño en la EA. En particular, no se encontraron ECA de muchos medicamentos que son ampliamente prescritos para problemas del sueño en AD, entre ellos el de benzodiacepinas y los hipnóticos no benzodiacepínicos, aunque hay una considerable incertidumbre sobre el equilibrio de los beneficios y riesgos asociados con estos tratamientos comunes. De los estudios que hemos identificado para esta revisión, no se encontraron pruebas de que la melatonina es beneficioso para los pacientes con EA de moderada a severa demencia y problemas de sueño. Hay algunas pruebas para apoyar el uso de una dosis baja (50 mg) de la trazodona, aunque se necesita un estudio más grande para permitir una conclusión más definitiva que se alcance en el balance de riesgos y beneficios. No hubo evidencia de ningún efecto de ramelteón sobre el sueño en pacientes con demencia leve o moderada debido a la AD. Esta es una zona con una alta necesidad de ensayos pragmáticos, en particular de aquellos medicamentos que son de uso clínico común para los problemas de sueño en la EA. La evaluación sistemática de los efectos adversos es esencial.