Effects of the antifungal agents on oxidative drug metabolism: clinical relevance.

Este artículo revisa las interacciones farmacocinéticas metabólicas con los agentes antifúngicos sistémicos: la azoles ketoconazol, miconazol, itraconazol y fluconazol, la terbinafina alilamina y el sulfametoxazol sulfonamida. La mayoría de estas interacciones son metabólica y son causados ​​por la inhibición de citocromo P450 (CYP) mediada por el metabolismo intestinal hepática y / o pequeño de medicamentos coadministrados. Se revisan los estudios en humanos microsomales del hígado in vitro, informes de casos clínicos y estudios de interacción farmacocinética controlados en pacientes o voluntarios sanos. Una breve descripción del sistema CYP y los efectos contrastantes de los agentes antifúngicos en las distintas isoformas CYP metabolizan los fármacos humana es seguido por la discusión del papel de la P-glicoproteína en la extracción de pre-sistémico y la modulación de su función por los agentes antifúngicos. Los métodos utilizados para in vitro estudios de interacción farmacológica e in vitro-in vivo de escala son luego examinados, con especial hincapié en los antifúngicos azoles. El ketoconazol y el itraconazol son potentes inhibidores de la principal droga-metabolización CYP isoforma en los seres humanos, CYP3A4. La administración conjunta de estos fármacos con sustratos de CYP3A, como ciclosporina, tacrolimus, alprazolam, triazolam, midazolam, nifedipina, felodipina, simvastatina, lovastatina, vincristina, terfenadina o astemizol puede dar lugar a interacciones medicamentosas clínicamente significativas, algunas de las cuales pueden ser potencialmente mortal. Las interacciones de ketoconazol con ciclosporina y tacrolimus se han aplicado con fines terapéuticos para permitir una dosis más baja y el coste del inmunosupresor y un menor riesgo de infecciones fúngicas. La potencia de fluconazol como un inhibidor de CYP3A4 es mucho menor. Así, las interacciones clínicas de los sustratos de CYP3A con este derivado de azol son de menor magnitud, y se observan generalmente sólo con dosis de fluconazol de> o = 200 mg / día. El fluconazol, miconazol y sulfametoxazol son potentes inhibidores de CYP2C9. La coadministración de fenitoína, warfarina, sulfametoxazol y losartán con resultados fluconazol en las interacciones medicamentosas clínicamente significativas. El fluconazol es un potente inhibidor de CYP2C19 in vitro, aunque la importancia clínica de este no se ha investigado. No interacciones farmacológicas clínicamente significativas han sido predicho o documentada entre los azoles y medicamentos que son metabolizados principalmente por la CYP1A2, 2D6 o 2E1. La terbinafina es un potente inhibidor de CYP2D6 y puede causar interacciones clínicamente significativas con sustratos coadministrados de esta isoforma, tales como nortriptilina, desipramina, perfenazina, metoprolol, encainida y propafenona. Sobre la base de la existente in vitro e in vivo, las interacciones medicamentosas de terbinafina con sustratos de otras isoformas de CYP son poco probables.