Structural analysis of CTLA-4 function in vivo.

La inhibición mediada por CTLA-4 de la activación de células T puede llevarse a cabo por la competencia por ligandos y / o por las señales mediadas a través del dominio intracelular. Los estudios han implicado Tyr201 en el dominio citoplásmico de CTLA-4 en la regulación de CTLA-4 transducción de la señal y el tráfico intracelular. Para investigar el mecanismo de CTLA-4 función in vivo, los transgenes que codifican de tipo salvaje CTLA-4 (FL), un mutante que carece del dominio citoplásmico de CTLA-4 (4-DeltaCTLA cola), o un mutante Tyr201 CTLA-4 (Y201V ) se introdujeron en ratones-CTLA-4 deficiente. CTLA-4 - / - ratones muestran un trastorno linfoproliferativo autoinmune que resulta en la destrucción del tejido y muerte temprana. Cuando ya sea el FL o el transgén Y201V ha sido criado en CTLA-4 - / - de los animales, se observó un rescate completa de linfoproliferación y la autoinmunidad. En contraste, CTLA-4 - / - ratones que expresan el DeltaCTLA-4 cola transgén fueron de larga vida sin evidencia de infiltración linfocítica multiorgánica, pero exhibieron linfadenopatía y acumulan grandes cantidades de células T activadas. Además, estos animales muestran un fenotipo Th2 sesgada que confería susceptibilidad a la infección por Leishmania. Estos resultados indican que el efecto inhibitorio de CTLA-4 está mediada, en parte, a través de la capacidad del dominio extracelular para competir por ligandos. El dominio citoplásmico de CTLA-4, sin embargo, se requiere para la función inhibidora completa del receptor y para la regulación de la diferenciación de células Th in vivo.