Clomipramine dose-effect study in patients with depression: clinical end points and pharmacokinetics. Danish University Antidepressant Group (DUAG).

OBJETIVO: Analizar los problemas de establecer relaciones dosis-efecto y la concentración-efecto del tratamiento antidepresivo con clomipramina. MÉTODOS: Este estudio aleatorizado doble ciego compararon cinco dosis fijas de clorhidrato de clomipramina: 25, 50, 75, 125 y 200 mg / día en pacientes hospitalizados o días en nueve centros clínicos en Dinamarca. Un periodo de lavado de 1-semana fue seguido de 6 semanas de tratamiento activo y clasificaciones semanales depresión. En total, 151 pacientes (100 mujeres y hombres 51) con depresión mayor puntuación> o = 18 en la Escala de Depresión de Hamilton (HDS) o> o = 9 en la subescala de depresión de Hamilton (HDSS) antes y después del período de lavado fueron aleatorizados. Los grupos de tratamiento (n = 29 a 32) estaban bien equilibrados con respecto a la calificación de sexo, edad, y la depresión. Las concentraciones séricas de clomipramina más metabolitos se midieron a intervalos semanales. Una prueba de esparteína se realizó antes y durante el tratamiento de drogas. Resultados: No fue pronunciada variabilidad en la respuesta y la cinética en cada dosis. Los abandonos atribuibles a eventos adversos aumentó con las dosis crecientes, mientras que la deserción causada por el empeoramiento o la falta de efecto o la falta de respuesta se redujo al aumentar la dosis. Análisis terminadores mostró una relación moderada y estadísticamente significativa entre la calificación de la depresión y la dosis en todas las clasificaciones después de 1 a 6 semanas de tratamiento (análisis de tendencias). HDS artículos que representan los principales síntomas de depresión mostraron una especial consistente relación dosis-efecto. La respuesta temprana sostenida fueron más frecuentes con las dos dosis más altas. Los niveles séricos de la clomipramina y desmetilclomipramina mostraron una correlación débil con puntuaciones de depresión (R = -0,18 a -0,27, p <0.05 a P <0,01). A las mediciones de presión arterial pocos y algunos puntuaciones típicos efectos secundarios mostraron una relación estadísticamente significativa dosis-efecto y efecto-concentración. La concentración sérica de la clomipramina y desmetilclomipramina mostró un marcado aumento desproporcionado al aumentar la dosis. Clomipramine inhibe en forma dosis-dependiente de CYP2D6 (oxidación esparteína). Conclusión: Las curvas de dosis-efecto, lo que indica la probabilidad de un resultado determinado a una dosis dada, eran planas y superpuestas que sugiere un rango terapéutico estrecho. Este patrón es similar al observado con los antidepresivos más nuevos.