Rituximab, ofatumumab and other monoclonal anti‐CD20 antibodies for chronic lymphocytic leukaemia

ANTECEDENTES: La leucemia linfocítica crónica (LLC) representa el 25% de todas las leucemias y es la neoplasia linfoide más frecuente en los países occidentales. Los tratamientos estándar incluyen mono o poliquimioterapias, por lo general en combinación con anticuerpos monoclonales como rituximab o alemtuzumab. Sin embargo, el impacto de estos agentes aún no está claro, ya que hay indicios de aumento del riesgo de infecciones graves. OBJETIVOS: Los objetivos de esta revisión son proporcionar una respuesta basada en la evidencia sobre los beneficios clínicos y los daños de anticuerpos monoclonales anti-CD20 (como el rituximab, ofatumumab, GA101) en comparación con ningún tratamiento adicional u otras terapias anti-leucemia en pacientes con LLC, independiente del estado de la enfermedad. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA: Se realizaron búsquedas en Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane Register of Controlled Trials, CENTRAL) (The Cochrane Library 2011, Número 12), MEDLINE (desde enero de 1990 al 4 de enero de 2012), y EMBASE (desde 1990 al 20 de marzo de 2009), así como en actas de congresos (American Society of Hematology, American Society of Clinical Oncology, Asociación Europea de Hematología y la European Society of Medical Oncology) para ensayos controlados randomizados (ECR). CRITERIOS DE SELECCIÓN: Se incluyeron los ECR que evaluaron anticuerpos monoclonales anti-CD20 en comparación con ningún tratamiento adicional o terapia anti-leucémica tales como la quimioterapia o anticuerpos monoclonales en pacientes con LLC recién diagnosticada o recidivante. RECOPILACIÓN Y ANÁLISIS DE DATOS: Se utilizaron hazard ratios (HR) como medidas de efecto para la sobrevida global (SG), sobrevida libre de progresión (SLP) y tiempo hasta el próximo tratamiento, y riesgos relativos (RR) para las tasas de respuesta, la mortalidad relacionada con el tratamiento (MRT) y eventos adversos (EA). Dos revisores de forma independiente extrajeron los datos y evaluaron la calidad de los ensayos. RESULTADOS PRINCIPALES: Se seleccionaron un total de 1150 registros. Siete ECR con 1763 pacientes fueron identificados, pero sólo cinco pudieron ser incluidos en los dos metanálisis separados que llevamos a cabo. Juzgamos la calidad global de los estudios como moderada a alta. Todos los ensayos fueron aleatorizados y abiertos. Sin embargo, dos ensayos se publicaron sólo como resúmenes, por lo tanto, no hemos podido evaluar el riesgo potencial de sesgo de estos ensayos en detalle. Tres ECR (N = 1421) evaluaron la eficacia de anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab, por ejemplo) más quimioterapia en comparación con quimioterapia sola. El metanálisis mostró una diferencia estadísticamente significativa para SG (HR 0,78, 95% intervalo de confianza (IC) 0,62 a 0,98, P = 0,03, el número necesario a tratar para obtener un efecto beneficioso adicional (NNTB) fue 12) y para SLP (HR 0,64; IC 95%: 0,55 a 0,74, P <0,00001) en favor de los pacientes que recibieron rituximab . En la rama de rituximab hubo más efectos adversos, de grado 3 ó 4 de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (3 ensayos, N = 1398, RR 1,15, IC 95%: 1,08 a 1,23, P <0,0001; el número necesario a tratar para causar un evento dañino adicional (NNTD) fue de 9), pero que no se tradujo en una diferencia estadísticamente significativa con respecto a MRT (3 ensayos, N = 1415, RR 1,19, IC 95%: 0,70 a 2,01, P = 0,52). Dos ensayos (N = 177) evaluaron rituximab en comparación con alemtuzumab. Ningún estudio informó SG o SLP. No hubo diferencias estadísticamente significativas entre las ramas con respecto a la tasa de respuesta completa (TRC) (RR 1,21, IC del 95%: 0,94 a 1,58, P = 0,14) o MRT (RR 0,31, IC del 95%: 0,06 a 1,51, P = 0,15). Sin embargo, el ensayo CLL2007FMP se interrumpió temprano debido a un aumento de la mortalidad en el grupo de alemtuzumab. Más efectos secundarios graves se produjeron en esta rama (43% con alemtuzumab frente a 22% con rituximab, p = 0,006). Dos ensayos evaluaron diferentes dosis o esquemas de tiempo de anticuerpos monoclonales anti-CD20. Un ensayo (N = 104) evaluó dos esquemas diferentes de Rituximab (una rama de tratamiento concurrente: Fludarabina más rituximab (Flu-R), más la consolidación de rituximab en comparación con una rama secuencial: fludarabina sola más consolidación con rituximab). La comparación del régimen concurrente versus secuencial de rituximab mostró una diferencia estadísticamente significativa en la TRC con 33% en la rama concurrente y 15% en la rama secuencial (P = 0,04), que no dio lugar a diferencias estadísticamente significativas en cuanto a SG (HR 1,14, IC 95%: 0,20 a 6,65, P=0,30) o SLP (HR 0,96, IC 95%: 0,43 a 2,15, P = 0,11). Además los resultados no mostraron diferencias en eventos adversos, a excepción de neutropenia, que fue más fecuente en los pacientes del grupo de tratamiento concurrente. El otro ensayo (N = 61) investigó dos diferentes dosis (500 mg y 1000 mg) de ofatumumab además de FluC. La rama de investigación de ofatumumab no evaluó SG y una mediana de SLP no se había alcanzado debido a una corta mediana de seguimiento de ocho meses. No se observaron iferencias estadísticamente significativas entre las ramas sobre TRC (32% en el grupo FCO500 versus 50% en el grupo FCO1000, p = 0,10) o eventos adversos (anemia, neutropenia, trombocitopenia). CONCLUSIONES DE LOS AUTORES: Este metanálisis mostró beneficio para los pacientes que reciben quimioterapia más rituximab en términos de SG, así como de SLP en comparación con aquellos con quimioterapia sola. Por lo tanto, apoya la recomendación de rituximab en combinación con FluC como una opción para el tratamiento de primera línea, así como para las personas con LLC en recaída o refractaria. La evidencia disponible con respecto a las otras comparaciones evaluadas no fue suficiente para deducir conclusiones finales.