Phase II escalation study of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma who have been previously treated with anti-angiogenic treatment.

OBJETIVO: evaluar tanto la eficacia clínica y biológica y la toxicidad de sorafenib en pacientes con carcinoma metastásico de células renales (CCR metastásico) previamente tratados con un receptor vascular anti-angiogénico del factor de crecimiento endotelial (VEGFR) inhibidor de la tirosina quinasa. MÉTODOS: Sorafenib es un inhibidor multiquinasa activo por vía oral aprobado para el tratamiento del CCR metastásico. La investigación de medicamentos centrada traslacional sobre los tejidos (es decir, B-RAF) y plasma (VEGFR-α, células endoteliales circulantes, células progenitoras endoteliales) se realizó para definir marcadores predictivos y pronósticos biológicos y su cinética relacionados. Los pacientes con CCR metastásico previamente tratados con un tratamiento anti-angiogénico, un estado del Eastern Cooperative Oncology Group rendimiento (ECOG PS) de 0-2 y una adecuada función orgánica fueron elegibles. Los pacientes recibieron sorafenib 400 mg dos veces al día continuamente en ciclos de 4 semanas. Los pacientes sin progresión de la enfermedad a las 12 semanas continuaron recibiendo sorafenib a la dosis estándar, mientras que los pacientes que progresan recibieron una dosis más alta (600 mg dos veces al día) con re-estadificación de la enfermedad poco después de 4 semanas. Los pacientes que progresaron a 600 mg dos veces al día se dispararon estudio. Eficacia (control total del tumor) se evaluó mediante los criterios de evaluación de respuesta en tumores sólidos. RESULTADOS: En total, 19 pacientes fueron ingresados. Las características basales fueron los siguientes: ECOG PS 0-1 94,8%; mediana edad (rango) 62 (41-81) años; nefrectomía 100%; cirugía para la enfermedad metastásica 26,4%; células claras 79,1%; células papilar 15,7%; sarcomatoide / alto grado 5,2%; dos o más sitios metastásicos 84%. En general, 11 pacientes (58%) tenían control de la enfermedad a los 6 meses sin correlación significativa entre la respuesta a la terapia previa y la hipertensión. Se observó la supervivencia libre de progresión (PFS) de 8,3 meses. De los seis pacientes en los que la dosis se aumentó debido a la progresión temprana, tres se beneficiaron con PFS de> 3 meses. Tres (15,7%) de 19 pacientes tenían una mutación V600E y uno tenía una mutación K601E; PFS parecía ser sustancialmente más corto en estos pacientes en comparación con 15 pacientes con de tipo salvaje B-RAF (2,5 frente a 9,1 meses, P <0,05). La toxicidad más común (Criterios Instituto Nacional del Cáncer de toxicidad común, NCIC 3.0, todos los pacientes) fue de grado ≥1 diarrea y grado 2-3 síndrome mano-pie en 11 pacientes. Grado 3 mucositis se observó en un paciente. CONCLUSIONES: Sorafenib en dosis de 400 a 600 mg dos veces al día se traduce de forma continua en tratamiento de rescate aceptable y bien tolerada después del fracaso inhibidor de VEGFR tirosina quinasa. En pacientes progresistas, el tratamiento con una dosis más alta podría ser una opción válida y B-RAF mutaciones puede ser un marcador predictivo interesante para ser estudiado en un ensayo aleatorizado más amplio.