International INtegrated Database for the Evaluation of severe sePsis and drotrecogin alfa (activated) THerapy: component trials and statistical methods for INDEPTH

OBJETIVOS: Para entender mejor los efectos de la drotrecogina alfa (activado) (DrotAA) en pacientes con sepsis grave, y la progresión natural de la sepsis grave, mediante la creación de una base de datos de los pacientes con sepsis grave utilizando los métodos apropiados de análisis estadístico para integrar datos de varios ensayos. Pacientes y métodos: Paciente de datos de nivel de cinco ensayos con sepsis grave, llevada a cabo por el mismo patrocinador (Eli Lilly and Company, Indianapolis, IN, EE.UU.), se combinaron en una base de datos integrada. Los pacientes de diversos estudios fueron incluidos y recibieron DrotAA a 24 mcg / kg / h durante 96 horas (n = 3228) o placebo (n = 1231), además de la atención estándar de apoyo. Se hicieron las siguientes adaptaciones de los análisis para permitir la combinación, y por lo tanto no aleatorio, la naturaleza de los datos: (1) se investigaron las diferencias en los resultados observados entre los estudios para evaluar el grado de variación-estudio a estudio antes de la combinación del estudio -Nivel de datos entre los ensayos para el análisis estadístico; (2) los efectos de estudio al azar se incluyeron en los modelos de datos a nivel de paciente para capturar el potencial extraña variación de un estudio a estudio; y (3) las puntuaciones de propensión se calcularon y se incluyeron como covariables en los modelos de datos a nivel de paciente para ajustarse a la naturaleza no aleatoria de los datos. RESULTADOS: Las características basales fueron similares en todos los estudios, el apoyo a la combinación de datos a nivel de estudio entre los ensayos. La comparación de las tasas de eventos agregados entre los dos brazos de tratamiento produjo un riesgo relativo de mortalidad (DrotAA versus placebo) de 0,79 (intervalo de confianza del 95% [IC]: 0,71 a 0,88), p <0,0001. Para los análisis de los pacientes a nivel, después del ajuste de 13 variables independientes y efectos de estudio al azar, el odds ratio para la mortalidad en el DrotAA frente a los pacientes con placebo fue de 0,71 (IC del 95%: 0,59 a 0,86), p = 0,0003. Con el ajuste de 13 variables independientes y la puntuación de propensión, el odds ratio fue de 0,79 (IC 95% 0,67-0,93), p = 0,006. Las limitaciones de esta base de datos integrada incluyen el número total modesta de los ensayos en la base de datos y el hecho de que sólo un componente de prueba en la base de datos aportó datos tanto de placebo y los pacientes tratados con DrotAA. RESUMEN: Se desarrolló una base de datos de la sepsis grave robusta que será adecuado para futuros estudios sobre la progresión de la sepsis severa y el mecanismo de acción de DrotAA. El análisis inicial de los datos de INDEPTH proporciona evidencia adicional de que el tratamiento de pacientes con sepsis grave con DrotAA se asocia con una ventaja de supervivencia sostenida a lo largo de 28 días de seguimiento.