Efeito do tratamento da epilepsia na gestação sobre o desenvolvimento neurológico das crianças

INTRODUÇÃO:

Diversas evidências sugerem uma associação entre a exposição pré-natal a drogas antiepilépticas (DAE) e o aumento do risco de anomalias físicas e comprometimento do desenvolvimento neurológico dos bebês expostos. O comprometimento do desenvolvimento neurológico de uma criança é caracterizado por qualquer déficit específico, isolado ou um conjunto de déficits que afetam as funções cognitivas, motoras esociais, e pode ser transitório ou definitivo chegando até a vida adulta. É muito importante que esses possíveis riscos sejam identificados, minimizados e explicados claramente para as mulheres com epilepsia.

OBJETIVOS:

Avaliar os efeitos da exposição pré-natal a drogas antiepilépticas comumente prescritas sobre os resultados do desenvolvimento neurológico da criança e avaliar a qualidade metodológica da evidência.

MÉTODOS DE BUSCA:

Nós fizemos buscas nas seguintes bases de dados: Cochrane Epilepsy Group Specialized Register (maio 2014), no Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), The Cochrane Library (2014), MEDLINE (de 1946 a maio de 2014), EMBASE (maio de 2014), Pharmline (maio de 2014) e REPROTOX (maio de 2014). Não foram fizemos restrições quanto aos idiomas das publicações. A busca foi complementada pela avaliação de resumos de congressos realizados nos últimos cinco anos e pela avaliação das listas de referências dos estudos incluídos.

CRITÉRIO DE SELEÇÃO:

Foram selecionados para a inclusão estudos de coorte prospectivos controlados, estudos de coorte em plataformas de registro de gestações e ensaios clínicos randomizados. Os participantes eram gestantes em tratamento com medicamentos para epilepsia; os dois grupos de controle eram gestantes sem epilepsia e com epilepsia que não estavam tomando medicamentos durante a gravidez.

COLETA DOS DADOS E ANÁLISES:

Três autores independentes (RB, JW e JG) fizeram a seleção dos estudos a serem incluídos. A extração de dados e a avaliação de risco de viés foram conduzidas por cinco autores (RB, JW, AS, NA, AJM). O desfecho primário foi o funcionamento cognitivo global das crianças expostas na vida fetal. Os desfechos secundários incluíram déficits em domínios cognitivos específicos ou prevalência de transtornos do desenvolvimento neurológico. Devido à grande variação nos desenhos dos estudos e na apresentação dos desfechos, a síntese dos resultados foi limitada.

PRINCIPAIS RESULTADOS:

Foram incluidos 22 estudos prospectivos de coorte e 6 estudos de plataformas de registros de gestações. A qualidade dos estudos variou. Os estudos mais recentes eram de melhor qualidade metodológica porque eram maiores e relavam separadamente os desfechos de cada uma das drogas antiepilépticas usando e avaliações cegas. O quociente de desenvolvimento (QD) foi menor nas crianças expostas à carbamazepina (n = 50) do que nas crianças nascidas de mulheres sem epilepsia (n = 79) com diferença média (DM) de -5,58 (intervalo de confiança de 95%, 95% CI, de -10,83 a -0,34; P = 0,04). O QD das crianças expostas à carbamazepina (n = 163) também foi menor do que dos filhos de mulheres com epilepsia não tratada (n = 58) (MD -7,22, 95% CI - 12,76 a - 1,67, P = 0,01). Uma análise adicional, utilizando um modelo de efeitos aleatórios, indicou que esses resultados foram devidos à variabilidade interna nos estudos e que não houve associação significativa com a carbamazepina. O quociente de inteligência (QI) das crianças mais velhas expostas à carbamazepina (n = 150) não foi menor do que o de crianças nascidas de mulheres sem epilepsia (n = 552) (DM -0,03, 95% CI -3,08 a 3,01, P = 0,98). Semelhantemente, as crianças expostas à carbamazepina (n = 163) não apresentaram QI menor do que as crianças de mulheres com epilepsia não tratada (n = 87) (MD 1,84, 95% CI -2,13 a 5,80; P = 0,36). O QD das crianças expostas ao valproato de sódio (n = 123) foi menor do que o QD dascrianças de mulheres com epilepsia não tratada (n = 58; DM -8,72, 95% para -14,31 -3,14, P = 0,002). O QI das crianças expostas ao valproato de sódio (n = 76) foi menor do que o QI das crianças nascidas de mulheres sem epilepsia (n = 552) (DM -8,94, 95% CI -11,96 a -5,92, P < 0,00001). As crianças expostas ao valproato de sódio (n = 89) também tinham o QI mais baixo do que as crianças nascidas de mulheres com epilepsia não tratada (n = 87) (DM -8,17, 95% CI -12,80 a -3,55, P = 0,0005).Na comparação entre drogas, em crianças mais novas, não houve diferença significativa no QD das crianças expostas à carbamazepina (n = 210) comparada com o valproato de sódio (n = 160) (DM 4,16, 95% CI -0,21 a 8,54; P = 0,06). No entanto, o QI de crianças expostas ao valproato de sódio (n = 112) foi significativamente menor do que o QUI das crianças expostas à carbamazepina (n = 191) (DM 8,69, 95% CI 5,51-11,87, P < 0,00001). O QI de crianças expostas à carbamazepina (n = 78) versus lamotrigina (n = 84) não foi significativamente diferente (DM -1,62, 95% CI -5,44 a 2,21, P = 0,41). Não houve diferença significativa no QD das crianças expostas à carbamazepina (n = 172) versus a fenitoína (n = 87) (DM 3,02, 95% CI -2,41 a 8,46; P = 0,28). As habilidades de QI de crianças expostas à carbamazepina (n = 75) não foram diferentes das habilidades das crianças expostas a fenitoína (n = 45) (MD -3,30, 95% CI -7,91 a 1,30, P = 0,16). O QI das crianças expostas ao valproato foi significativamente menor (n = 74) do que o das crianças expostas à lamotrigina (n = 84) (MD -10,80, 95% IC -14,42 a -7,17, P < 0,00001). O DQ foi mais elevado nas crianças expostas à fenitoína (n = 80) do que naquelas expostas ao valproato (n = 108) (MD 7,04, 95% CI 0,44-13,65, P = 0,04). De maneira semelhante, o QI das crianças expostas à fenitoína (n = 45) foi maior do que das expostas ao valproato (n = 61) (MD 9,25, 95% CI 4,78-13,72, P < 0,0001). Seis estudos relataram um efeito dose-dependente para o valproato: doses mais elevadas (800 a 1000 mg por dia ou mais) estavam associadas com pior resultado cognitivo nas crianças. Não identificamos nenhuma evidência convincente de efeito dose-dependente para carbamazepina, fenitoína ou lamotrigina. Os estudos não incluídos na metanálise foram descritos de forma narrativa e a maioria deles apoiou as conclusões das metanálises.

CONCLUSÃO DOS AUTORES:

O achado mais importante foi a redução do QI no grupo exposto ao valproato, suficiente para afetar a educação e as atividades laborais na vida adulta. No entanto, para algumas mulheres, o valproato de sódio é a droga mais eficaz no controle das convulsões. É necessário oferecer informações detalhadas sobre esses riscos no início do tratamento e no aconselhamento pré-concepcional para que possam ser tomadas decisões bem informadas sobre o tratamento da epilepsia em mulheres. Existem dados insuficientes sobre drogas antiepiléticas mais novas, algumas das quais são comumente prescritas, e mais pesquisas são necessárias nessa área. A maioria das mulheres com epilepsia deve continuar seu tratamento durante a gravidez, pois convulsões não controladas também acarretam risco para a mãe.

NOTAS DE TRADUÇÃO:

Tradução do Centro Cochrane do Brasil (Camila Christina Bellão Pereira).