The role of aberrant VHL/HIF pathway elements in predicting clinical outcome to pazopanib therapy in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma.

SCOPO: L'inattivazione di von Hippel-Lindau (VHL) gene in cellule chiare carcinoma renale (RCC) porta ad aumento dei livelli di fattori ipossia-inducibile (HIF) e l'iperespressione di geni bersaglio HIF, come VEGF e altri. Agenti anti-VEGF sono standard in avanzato RCC a cellule chiare ma biomarcatori di attività sono carenti. DISEGNO SPERIMENTALE: Abbiamo analizzato campioni di tessuto tumorale di pazienti RCC a cellule chiare metastatico che hanno ricevuto pazopanib come parte della sperimentazione clinica VEG102616. Abbiamo valutato diverse componenti del pathway VHL / HIF: inattivazione VHL gene (mutazione e / o di metilazione), HIF-1α e HIF-2α immunoistochimica colorazione, e HIF-1α firma trascrizionale. Abbiamo valutato l'associazione di questi biomarcatori con miglior tasso complessivo di risposta (ORR) e sopravvivenza libera da progressione (PFS) a pazopanib, un agente anti-VEGF standard di prima linea. RISULTATI: Il processo VEG102616 arruolati 225 pazienti, da cui 78 campioni erano disponibili per l'estrazione del DNA tumorale. Di questi, 70 pazienti avevano VHL mutazione o metilazione. Stato del gene VHL non correlava con ORR o PFS. Allo stesso modo, HIF-1α (65 campioni) e HIF-2α (66 campioni) livelli di proteine ​​(alto vs. basso) non hanno correlazione con ORR o PFS a pazopanib. La firma trascrizionale HIF-1α (46 campioni) è stato arricchito nei tumori che esprimono alti livelli di HIF-1α. Tuttavia, l'HIF-1α firma genica non è stata associata con l'esito clinico di pazopanib. In conclusione, nei pazienti con carcinoma renale avanzato a cellule chiare, diversi potenziali biomarcatori lungo l'asse VHL / HIF-1α / HIF-2α non sono stati trovati per essere predittivo per l'attività pazopanib. Ulteriori sforzi devono continuare ad identificare biomarcatori associati a risultati clinici di agenti anti-VEGF nel carcinoma renale metastatico.