Prognostic or predictive plasma cytokines and angiogenic factors for patients treated with pazopanib for metastatic renal-cell cancer: a retrospective analysis of phase 2 and phase 3 trials

BACKGROUND: Molti mirato farmaci sono approvati per il trattamento di pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico, ma non biomarcatori convalidati sono disponibili per la previsione di risultato clinico. Uno studio ha valutato le associazioni prognostici e predittivi delle concentrazioni plasmatiche di pretrattamento citochine e fattori angiogenetici (CAF) con i dati da una fase 2 e uno studio di fase 3 del trattamento pazopanib. METODI: Abbiamo utilizzato un approccio in tre fasi per lo screening, la conferma e la convalida di potenziali biomarcatori CAF. Abbiamo proiettato 17 CAF in 129 pazienti che avevano la maggiore o almeno riduzione della massa tumorale in un trial di fase 2 di 215 pazienti trattati con pazopanib. Abbiamo confermato associazioni di CAF candidati (quelli individuati nella selezione e da studi precedenti) con la risposta del tumore e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) in 215 pazienti di questo studio di fase 2 con una piattaforma analitica indipendente. Siamo convalidati confermato marcatori in 344 pazienti provenienti da uno studio randomizzato, controllato con placebo, di fase 3 studio clinico di pazopanib. RISULTATI: Cinque marcatori candidati emersi dalla prima proiezione-interleuchina 6, interleuchina 8, il fattore di crescita degli epatociti (HGF), inibitore tissutale delle metalloproteinasi (TIMP) -1, e E-selectina. Conferma analizza associazioni identificati dell'interleuchina 6, l'interleuchina 8, VEGF, osteopontina, E-selectina e HGF con riduzione del tumore continuo o PFS in pazienti trattati con pazopanib. Nel set di validazione di campioni dalla studio di fase 3, i pazienti trattati con pazopanib che aveva alte concentrazioni (relativi alla mediana) di interleuchina 8 (p = 0 · 006), osteopontina (p = 0 · 0004), HGF (p = 0 · 010), e TIMP-1 (p = 0 · 006) hanno avuto PFS più brevi rispetto a quelli con basse concentrazioni. Nel gruppo placebo, alte concentrazioni di interleuchina 6 (p <0 · 0001), l'interleuchina 8 (p = 0 · 002), e osteopontina (p <0 · 0001) erano tutti prognostico associati con PFS più brevi. Questi fattori sono stati i marcatori prognostici più forti di quanto lo fossero classificazioni cliniche standard (Eastern Cooperative Oncology Group, Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, e criteri di Heng). Alte concentrazioni di interleuchina 6 sono risultati predittivi di una migliore prestazione PFS relativa dal pazopanib rispetto al placebo (p (interazione) = 0 · 009); classificazioni cliniche standard non erano predittivi di PFS beneficio. INTERPRETAZIONE: profili CAF potrebbero fornire informazioni prognostiche oltre che di classificazione clinica standard ed identificare i marcatori predittivi di beneficio pazopanib nei pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico. Ulteriori studi degli effetti predittivi di questi marcatori in diverse popolazioni e con diversi farmaci (ad esempio, inibitori di mTOR) sono garantiti. FINANZIAMENTO: GlaxoSmithKline.