Phase I/II-Studie zur neoadjuvanten Chemotherapie mit nicht-pegyliertem liposomalem Doxorubicin, Paclitaxel und Lapatinib bei Patientinnen mit HER2-überexprimierenden, primärem Mammakarzinomen

INTERVENTION: Trade Name: Taxomedac 6mg/ ml Product Name: Taxomedac Pharmaceutical Form: Concentrate for solution for infusion INN or Proposed INN: Paclitaxel CAS Number: 33069‐62‐4 Concentration unit: mg/ml milligram(s)/millilitre Concentration type: equal Concentration number: 6‐ Trade Name: Myocet Product Name: Myocet Pharmaceutical Form: Powder for concentrate for solution for infusion INN or Proposed INN: Liposomaler Doxorubicin‐Citrat‐Komplex Concentration unit: mg milligram(s) Concentration type: equal Concentration number: 50‐ Product Name: Lapatinib Product Code: GW572016 Pharmaceutical Form: Film‐coated tablet INN or Proposed INN: Lapatinib CAS Number: 388082‐78‐8 Current Sponsor code: GW572016 Other descriptive name: Lapatinib ditosylate monohydrate Concentration unit: mg milligram(s) Concentration type: equal Concentration number: 250‐ CONDITION: Im Rahmen der klinischen Studie soll eine Chemotherapie, die aus den Medikamenten nicht‐pegyliertes liposomales Doxorubicin, Paclitaxel und Lapatinib besteht, verabreicht werden. Das Ziel dieser klinischen Studie ist es, die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombinationsbehandlung mit den drei Medikamenten in verschiedenen Dosierungen bei Patientinnen mit einem primären Mammakarzinom zu überprüfen. PRIMARY OUTCOME: Main Objective: Primäre Studienziele:; • Ermittlung der optimalen Dosierungen von nicht‐pegyliertem liposomalem Doxorubicin, Paclitaxel und Lapatinib (Phase I) ; • Ermittlung der Rate pathologisch gesicherter Vollremissionen (pCR) unter neoadjuvanter Chemotherapie mit nicht‐pegyliertem liposomalem Doxorubicin, Paclitaxel und Lapatinib (Phase II); Primary end point(s): Der primäre Endpunkt ist die Ermittlung der Rate pathologisch gesicherter Vollremissionen (pCR) unter der neoadjuvanten Therapie. Die pCR‐Rate umfasst alle Patientinnen des Phase II Studienteils und die Patientinnen des Phase I Teils, die mit den im Phase II verwendeten Dosierungen behandelt werden. Die Ergebnisse von Patientinnen, die auf anderen Dosisstufen behandelt werden, werden getrennt angegeben. Secondary Objective: Sekundäre Studienziele:; • Ermittlung der Sicherheit und Verträglichkeit der Studienbehandlung ; • Untersuchung der Inzidenz kardialer Ereignisse unter der Studienbehandlung; • Ermittlung der Rate der im Anschluß an die Chemotherapie brusterhaltend operierten Patientinnen ; • Ermittlung des klinischen Tumoransprechens ; • Ermittlung des krankheitsfreien Überlebens und des Gesamt‐überlebens; Tertiäre Studienziele:; • Untersuchung vordefinierter molekularer Parameter bzw. Zielgene in Hinblick auf die Sensitivität oder Resistenz gegenüber der Studientherapie ; • Charakterisierung und Evaluierung nicht vordefinierter molekularer Veränderungen bezüglich der Sensitivität gegenüber der Studientherapie ; • Charakterisierung und Evaluierung spezifischer, molekular definierter Untergruppen bezueglich der Praediktion des Therapieerfolgs.; INCLUSION CRITERIA: Patienten können nur dann an der Studie teilnehmen, wenn sie alle der nachfolgenden Kriterien erfüllen: • Histologisch gesichertes Mammakarzinom • Stadium T1c N1‐2 oder T2 N0‐2 • HER2‐positiver Tumors mit einem Immunhistochemischem Score von 3+ oder Nachweis einer Amplifikation der HER2 Gens mittels Fluorescence in situ hybridisierung (FISH) • Keine systemische Vortherapie • Ausreichende Knochenmarkreserve: Neutrophilenzahl (ANC) * 1.5 x 109/L, Thrombozytenzahl * 100 X 109/L, Hämoglobin * 80 g/L. • Ausreichende Nierenfunktion (Serumkreatinin <1,5‐faches des oberen Normwerts, Kreatininclearance >60 mL/min) • Bilirubin <1,5‐faches des oberen Normwerts • AST (SGOT)/ALT(SGPT) ? 2.5‐ faches des oberen Normwerts • Normale kardiale Funktion mit einer linksventriuklären Auswurffraktion von mindestens 50% (gemessen mittels Echokardiographie oder nuklearmedizinisch) • Performance‐Status von 80 oder höher auf der Karnofsky‐Skala. • A