Oxytocin receptor antagonists for inhibiting preterm labour

CONTEXTE: L’accouchement prématuré, défini comme un accouchement entre 20 et 36 semaines révolues, est un facteur majeur de morbidité et de mortalité périnatale dans le monde. Les antagonistes des récepteurs de l'ocytocine (ARO), tels que l'atosiban, ont été spécialement développés pour le traitement du travail prématuré. Les ARO ont été proposés en tant qu'agents tocolytiques efficaces permettant aux femmes en travail prématuré de prolonger leur grossesse avec moins d'effets secondaires que d'autres agents tocolytiques. OBJECTIFS: Évaluer les effets sur les résultats maternels, fœtaux et néonatals de la tocolyse avec les ARO chez les femmes en travail prématuré, comparés à un placebo ou à tout autre agent tocolytique. STRATÉGIE DE RECHERCHE DOCUMENTAIRE: Nous avons effectué des recherches dans le registre d’essais du groupe Cochrane sur la grossesse et l'accouchement (1er décembre 2013). CRITÈRES DE SÉLECTION: Nous avons inclus tous les essais contrôlés randomisés (publiés et non publiés) des ARO pour la tocolyse du travail entre 20 et 36 semaines de gestation révolues. RECUEIL ET ANALYSE DES DONNÉES: Deux auteurs de revue ont indépendamment évalué la qualité méthodologique des essais et extrait les données. Lorsque cela s’est avéré nécessaire, nous avons recherché des données supplémentaires auprès des auteurs des essais. Les résultats sont présentés sous forme de risque relatif (RR) pour les données catégorielles et de différence moyenne (DM) pour les données continues avec des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Lorsque cela était approprié, le nombre de sujets à traiter pour observer un bénéfice (NSTB) et le nombre de sujets à traiter pour nuire (NNN) ont été calculés. RÉSULTATS PRINCIPAUX: Cette mise à jour de la revue inclut huit études supplémentaires (790 femmes), donnant un total de 14 études portant sur 2485 femmes. Quatre études (854 femmes) comparaient les ARO (trois utilisaient l'atosiban et un le barusiban) à un placebo. Trois études ont été considérées à faible risque de biais de manière générale (allocation masquée aux traitements et interventions), la quatrième étude n’avait pas correctement masqué l'intervention. Aucune différence n'a été observée dans l'accouchement moins de 48 heures après l'inclusion dans l'essai (RR moyen 1,05, IC à 95 % 0,15 à 7,43 ; effets aléatoires, deux études, 152 femmes), la mortalité périnatale (RR 2,25, IC à 95 % 0,79 à 6,38 ; deux études, 729 nourrissons), ou la morbidité néonatale majeure. L'ARO (atosiban) entraînait une petite réduction du poids de naissance (DM -138,86 g, IC à 95 % -250,53 à -27,18 ; deux études portant sur 676 nourrissons). Dans une étude, l'atosiban a entraîné une augmentation des accouchements extrêmement prématurés (avant 28 semaines de gestation) (RR 3,11, IC à 95 % 1,02 à 9,51 ; NNN 31, IC à 95 % 8 à 3188) et de la mortalité infantile (jusqu'à 12 mois) (RR 6,13, IC à 95 % 1,38 à 27,13 ; NNN 28, IC à 95 % 6 à 377). Toutefois, ce résultat peut être faussé en raison de la randomisation de plus de femmes enceintes de moins de 26 semaines de gestation à l'atosiban. Les ARO ont également entraîné une augmentation de réactions indésirables maternelles au médicament nécessitant l'arrêt du traitement par rapport à un placebo (RR 4,02, IC à 95 % 2,05 à 7,85 ; NNN 12, IC à 95 % 5 à 33). Aucune différence n'a été constatée dans les accouchements prématurés à moins de 37 semaines de gestation, ou dans tout autre résultat néonatal indésirable. Aucune différence n'a été observée par type d’ARO, quoique les données fussent limitées. Huit études (1402 femmes) comparaient un ARO (l'atosiban uniquement) avec des bêtamimétiques ; quatre ont été considérées comme ayant un faible risque de biais (allocation masquée au traitement et à l'intervention). Aucune différence statistiquement significative n'a été observée dans l'accouchement moins de 48 heures après l'inclusion dans l'essai (RR 0,89, IC à 95 % 0,66 à 1,22 ; huit études totalisant 1389 femmes), l'accouchement très prématuré (RR 1,70, IC à 95 % 0,89 à 3,23 ; une étude avec 145 femmes), l'accouchement extrêmement prématuré (RR 0,84, IC à 95 % 0,37 à 1,92 ; une étude avec 244 femmes) ou la mortalité périnatale (RR 0,55, IC à 95 % 0,21 à 1,48 ; trois études portant sur 816 nourrissons). Une étude (80 femmes), de qualité méthodologique imprécise, a montré une augmentation de l'intervalle entre l'inclusion dans l'essai et l'accouchement (DM 22,90 jours, IC à 95 % 18,03 à 27,77). Aucune différence n'a été observée dans les mesures rapportées de morbidité néonatale majeure (bien que les nombres fussent de petite taille). L'ARO (atosiban) entraînait moins d'effets indésirables pour la mère nécessitant l'arrêt du traitement (RR 0,05, IC à 95 % 0,02 à 0,11 ; NSTB de 6, IC à 95 % 6 à 6 ; cinq études avec 1161 femmes). Deux études (portant sur 225 femmes) comparaient un ARO (atosiban) avec un inhibiteur des canaux calciques (ICC) (la nifédipine uniquement). Ces études ont été considérées comme présentant un risque élevé de biais puisqu’aucune étude ne masquait l'intervention et dans une étude on ne sait pas si l'allocation a été masquée. Aucune différence n'a été observée dans l'accouchement moins de 48 heures après l'inclusion dans l'essai (RR moyen 1,09, IC à 95 % 0,44 à 2,73 ; effets aléatoires ; deux études, 225 femmes) et les accouchements extrêmement prématurés (RR 2,14, IC à 95 % 0,20 à 23,11 ; une étude, 145 femmes). Aucune donnée n'était disponible pour le critère de jugement de la mortalité périnatale. Un essai de petite taille (145 femmes), qui n'a pas masqué l'intervention, montrait une augmentation du nombre d'accouchements prématurés (avant 37 semaines de gestation) (RR 1,56, IC à 95 % 1,13 à 2,14 ; NNN 5, IC à 95 % 3 à 19), un plus faible âge gestationnel à la naissance (DM de -1,20 semaines, IC à 95 % -2,15 à -0,25) et une augmentation de l'admission en unité néonatale de soins intensifs (RR 1,70, IC à 95 % 1,17 à 2,47 ; NNN 5, IC à 95 % 3 à 20). L'ARO (atosiban) entraînait moins d'effets indésirables pour la mère (RR 0,38, IC à 95 % 0,21 à 0,68 ; NSTB de 6, IC à 95 % 5 à 12 ; deux études, 225 femmes), mais pas d’effets indésirables pour la mère nécessitant l'arrêt du traitement (RR 0,36, IC à 95 % 0,01 à 8,62 ; une étude, 145 femmes). Aucune donnée sur les résultats à plus long terme n’a été incluse. CONCLUSIONS DES AUTEURS: Cette revue n'a pas démontré la supériorité des ARO (principalement l'atosiban) en tant qu'agents tocolytiques par rapport à un placebo, aux bêtamimétiques ou aux ICC (principalement la nifédipine) en termes de prolongation de la grossesse ou en termes de résultats néonatals, bien que les ARO fussent associés à moins d'effets indésirables pour la mère que le traitement avec les ICC ou les bêtamimétiques. La découverte d'une augmentation de la mortalité infantile en plus des naissances avant l'achèvement de 28 semaines de gestation dans une étude contrôlée contre placebo justifie la prudence. Cependant, le nombre de femmes recrutées très tôt dans la grossesse était de petite taille. En raison des limitations dues aux petits nombres étudiés et à la qualité méthodologique, d'autres essais contrôlés randomisés bien conçus sont nécessaires. D'autres comparaisons des ARO contre des ICC (lesquels ont un meilleur profil d'effets secondaires que les bêtamimétiques) sont nécessaires. Il semble nécessaire de prendre en compte d'autres études contrôlées par placebo. Les futures études de tocolytiques devraient mesurer tous les résultats importants à court et à long terme pour les femmes et les nourrissons, ainsi que les coûts.