Ensayo clínico piloto de tratamiento con Pioglitazona+Flutamida+Metformina a Dosis Bajas versus Etinil-Estradiol + Acetato de Ciproterona como control, en Adolescentes con Hiperandrogenismo Ovárico e Hiperinsulinismo: efectos sobre Parámetros de Inflamación Crónica, Diabetes Tipo 2 y Riesgo Cardiovacular

INTERVENTION: Trade Name: DIANE 35 Pharmaceutical Form: Coated tablet INN or Proposed INN: CIPROTERONA ACETATO CAS Number: 427‐51‐0 Other descriptive name: CYPROTERONE ACETATE Concentration unit: mg milligram(s) Concentration type: equal Concentration number: 2‐ INN or Proposed INN: ETINILESTRADIOL CAS Number: 57‐63‐6 Other descriptive name: ETHINYLESTRADIOL Concentration unit: µg microgram(s) Concentration type: equal Concentration number: 35‐ Trade Name: METFORMINA SANDOZ 850 mg comprimidos recubiertos con película Pharmaceutical Form: Film‐coated tablet INN or Proposed INN: METFORMINA CAS Number: 657‐24‐9 Other descriptive name: METFORMIN Concentration unit: mg milligram(s) Concentration type: equal Concentration number: 850‐ Trade Name: FLUTAMIDA CINFA 250 mg comprimidos Pharmaceutical Form: Tablet INN or Proposed INN: FLUTAMIDA CAS Number: 13311‐84‐7 Other descriptive name: FLUTAMIDE Concentration unit: mg milligram(s) Concentration type: equal Concentration number: 62.5‐ Trade Name: ACTOS 15 mg comprimdos Pharmaceutical Form: Tablet INN or Proposed INN: PIOGLITAZONA CAS Number: 111025‐46‐8 Other descriptive name: PIOGLITAZONE Concentration unit: mg milligram(s) Concentration type: equal Concentration number: 7.5‐ CONDITION: Hiperandrogenismo ovárico asociado a hiperinsulinismo. INCLUSION CRITERIA: 1)edad igual o superior a 14 años e inferior a 18 años; 2)menarquia como mínimo 2 años antes; 3)IMC inferior al percentil 97 y superior al percentil 10 para la edad (5); 4)hiperandrogenismo clínico [hirsutismo (2) y/o acné, oligomenorrea o amenorrea] y bioquímico [testosterona total > 60 ng/dL, y/o índice de andrógenos libre > 5, androstendiona > 160 ng/dL (1‐3); 5)hiperinsulinismo: insulina basal > 15 U/mL, cociente glucosa/insulina < 7, o pico de insulina en la sobrecarga oral de glucosa > 100 U/mL (1‐3) Are the trial subjects under 18? yes Number of subjects for this age range: F.1.2 Adults (18‐64 years) no F.1.2.1 Number of subjects for this age range F.1.3 Elderly (>=65 years) no F.1.3.1 Number of subjects for this age range PRIMARY OUTCOME: Main Objective: 1) Estudiar la eficacia y tolerancia del tratamiento combinado con pioglitazona+flutamida+metformina durante 12 meses a dosis bajas, sobre las alteraciones endocrino‐metabólicas, vasculares y de composición corporal asociadas al hiperandrogenismo ovárico en adolescentes sin riesgo de embarazo con hiperandrogenismo ovárico e hiperinsulinismo Primary end point(s): ? Clínicas: IMC, datos alimentarios y de actividad física (49), tensión arterial, puntuación de Ferriman & Gallwey (50), ciclicidad menstrual. ; ? Endocrino‐metabólicas: andrógenos [testosterona total, índice de andrógenos libre (IAL, testosterona total (nmol/L) x 100/SHBG (nmol/L), androstendiona, sulfato de dehidroepiandrosterona (DEAS)], SHBG, glucosa, insulina, sensibilidad a la insulina [Homeostasis Model Assessment (HOMA)] (48), perfil lipídico, cociente neutrófilos/linfocitos, PCR ultrasensible, adiponectina de alto peso molecular, osteocalcina total y decarboxilada. Las determinaciones de andrógenos, glucosa, insulina y perfil lipídico forman parte del protocolo habitual de seguimiento de pacientes con hiperandrogenismo. ; ? Composición corporal: cuantificación de la densidad mineral ósea, y del contenido mineral óseo, y medición en valores absolutos y en porcentaje de la masa grasa total, truncal y abdominal, y de la masa magra (DXA); cuantificación de la grasa abdominal subcutánea y visceral [resonancia magnética abdominal (RM), con determinación del contenido de lípidos intrahepático (IHLC)]; cuantificación de los depósitos grasos musculares e intermusculares a nivel de muslo (IMAT, RM) (51).; ? Vascular: grosor de la íntima carotídea (IMT, eco doppler) (25‐26).; ? Cuantificación del tamaño, número y distribución de adipocitos subcutáneos (biopsia tejido adiposo periumbilical (42).; ; Variables principales de valoración: sensibilidad a la insulina (HOMA), insulina, grasa abdominal total y visceral, contenido de lípidos intrahepático, IMAT, IMT. Se considerara una respuesta positiva y discriminativa un aumento de la sensibilidad a la insulina igual o superior al 10%, acompañada de una reducción de las cifras de insulina basal de la menos un 10%, y de dos o más de los cambios siguientes: disminución de la grasa visceral >20%, del contenido de lípidos intrahepático > 30%, o del IMT > 20%.; ; Variables secundarias: puntuación de Ferrriman y Gallwey, andrógenos, triglicéridos, PCR ultrasensible, cociente neutrófilos/linfocitos, adiponectina de alto peso molecular, cambios en tamaño, número y distribución de los adipocitos. La morfología ovárica por ultrasonidos se incluye por razones metodológicas como variable contextual y posible ayuda para interpretar otras modificaciones (Ver apartado xx del protocolo). Secondary Objective: 2) Comparar los efectos sobre los parámetros mencionados y sobre los cambios en el índice de masa corporal (IMC) del tratamiento con pioglitazona+flutamida+metformina con los de un grupo de adolescentes con similar edad y características basales que reciban tratamiento con un anticonceptivo oral conteniendo etinil‐estradiol + acetato de ciproterona; ; ; 3) Comparar los cambios evolutivos del IMC y de los parámetros endocrino‐metabólicos, vasculares, y de composición corporal, en los 6 meses posteriores a la suspensión del tratamiento, con vistas a la adjudicación del mejor tratamiento a las pacientes;; ; 4) Comparar el número, tamaño y distribución de los adipocitos subcutáneos en cada uno de los grupos de tratamiento a los 0 y 6 meses del mismo.