Epidermal Growth Factor Receptor Mutation (EGFR) Testing for Prediction of Response to EGFR-Targeting Tyrosine Kinase Inhibitor (TKI) Drugs in Patients with Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: An Evidence-Based Analysis.

التي لا تحمل علامات: في فبراير 2010، بدأت الأمانة الاستشاري الطبي (MAS) العمل على نظرات القائمة على الأدلة من الأدب المحيطة ثلاثة اختبارات pharmacogenomic. وجاء هذا المشروع حوالي عندما سئل رعاية مرضى السرطان أونتاريو (CCO) MAS لتوفير التحليلات المبنية على الأدلة على فعالية ومردودية ثلاثة اختبارات الأورام pharmacogenomic المستخدمة حاليا في أونتاريو.تم إعداد التحليلات القائمة على الأدلة لكل من هذه التقنيات. وكانت هذه أكملت بالتعاون مع الجهات المعنية الداخلية والخارجية، بما في ذلك لوحة مقاطعة الخبراء المعني الدوائي (PEPP). ضمن PEPP، تم تطوير لجان فرعية لكل مجال المرض. لكل التكنولوجيا، تم الانتهاء من التحليل الاقتصادي أيضا تورونتو الصحة اقتصاد والتكنولوجيا تقييم التعاونية (THETA) وتتلخص ضمن التقارير.التقارير التالية يمكن الوصول إليها علنا ​​على موقع MAS AT: http://www.health.gov.on.ca/mas أو في www.health.gov.on.ca/english/providers/program/mas/mas_about. htmlGENE التعبير التنميط في ترشيد قرارات يؤجل العلاج الكيماوى في النساء المصابات بسرطان الثدي المبكر: والأدلة المستندة AnalysisEpidermal النمو مستقبلات عامل الطفرة (EGFR) اختبار للتنبؤ استجابة لكيناز التيروزين (TKI) عقاقير استهداف EGFR في المرضى الذين يعانون من المتقدم غير الصغيرة -Cell سرطان الرئة: وهو AnalysisK-RAS اختبار المبني على البراهين في قرارات العلاج لسرطان القولون والمستقيم المتقدم: تحليل المبني على البراهين الهدف: تعهدت الأمانة الاستشاري الطبي مراجعة منهجية للأدلة على الفعالية السريرية وفعالية التكاليف عامل نمو البشرة مستقبلات (EGFR) اختبار الطفرات مقارنة مع أي اختبار الطفرة EGFR التنبؤ ردا على التيروزين كيناز مثبطات (TKIs)، gefitinib ( اريسا (®)) أو erlotinib (تارسيفا) ® () في المرضى الذين يعانون المتقدمة غير الصغيرة خلية سرطان الرئة (NSCLC). NEED السريرية: السكان المستهدفين وشرط مع ما يقدر بنحو 7،800 حالة جديدة و 7،000 حالة وفاة في العام الماضي، وسرطان الرئة هو السبب الرئيسي لوفيات السرطان في أونتاريو. يتم التعامل مع الذين يعانون من مرض الغير قطوعة أو المتقدمة عادة مع chemoradiation المتزامنة أو البلاتيني الجمع بين العلاج الكيميائي. على الرغم من أن معدلات الاستجابة لالسامة للخلايا العلاج الكيميائي للمتقدم NSCLC ما يقرب من 30 إلى 40٪، جميع المرضى في نهاية المطاف في تطوير المقاومة ولها بقاء متوسط ​​فقط 8 إلى 10 شهرا. العلاج لصهر أو مرض انتكس تشمل المعاملة عامل واحد مع DOCETAXEL، بيميتريكسيد أو TKIs استهداف EGFR (gefitinib، erlotinib). TKIs تعطيل EGFR الإشارات من خلال التنافس مع الأدينوساين ثلاثي (ATP) لمواقع الربط في التيروزين كيناز (TK) للنطاق، مما يحول دون الفسفرة وتفعيل EGFRs وشبكة الإشارات المصب. وقد ثبت Gefitinib وerlotinib إما أن يكون غير أدنى أو أعلى للعلاج الكيميائي في تحديد خط ثاني الأولى أو (gefitinib)، أو متفوقة على همي في الإعداد خط ثالث ثاني أو (erlotinib). خصائص معينة المريض (غدية، والتاريخ غير المدخنين، اسيوى، الجنس الأنثوي) وتتوقع لأفضل فائدة البقاء على قيد الحياة واستجابة للعلاج مع TKIs. وبالإضافة إلى ذلك، فإن الهيئة الحالية من الأدلة تبين أن الطفرات الجسدية في جين EGFR هي المؤشرات الحيوية أقوى لاستهداف EGFR اختيار العلاج. الأدوية المستخدمة في هذا العلاج، ومع ذلك، يمكن أن يكون مكلفا، وتصل إلى C $ 2000 إلى 3000 C دولار شهريا، وأنها لا تملك إلا حوالي 10٪ فرصة للاستفادة المرضى غير محددة. لهذه الأسباب، فإن القيمة التنبؤية لاختبار EGFR طفرة لTKIs في المرضى الذين يعانون متقدمة NSCLC لا بد من تحديدها. THE TECHNOLOGY: EGFR طفرة اختبار EGFR التسلسل الجيني عن طريق تفاعل البلمرة المتسلسل (PCR) المقايسات هو الأسلوب الأكثر استخداما على نطاق واسع لاختبار الطفرات EGFR. المقايسات PCR لا يمكن أن يؤديها في مختبرات علم الأمراض عبر اونتاريو. وفقا للخبراء في المحافظة، لم يتم ذلك التسلسل حاليا في أونتاريو نظرا لعدم وجود حساسية قياس الكافية. أدخلت مجموعة متنوعة من أساليب جديدة لزيادة حساسية قياس الفحص الطفرة. بعض التقنيات مثل تعدد الأشكال واحد الذين تقطعت بهم السبل بتكوين، تغيير طبيعة عالية الأداء اللوني السائل، وتحليل انصهار عالية الدقة لديها ميزة تسهيل فحص تحور السريع لأعداد كبيرة من العينات مع حساسية قياس عالية ولكنها تحتاج إلى التسلسل المباشر لتأكيد هوية الطفرات الكشف عنها. وقد تم تطوير تقنيات أخرى للكشف بسيط، ولكن حساسة للغاية من الطفرات EGFR محددة، مثل التضخيم صهر نظام الطفرات (ARMS) والببتيد النووي غير الساحلية حمض PCR لقط. الآخرين هضم بشكل انتقائي من النوع البري قوالب الحمض النووي مع نوكليازات الاقتطاع الداخلية لإثراء الأليلات متحولة من قبل PCR. وقد علق الخبراء في مقاطعة أونتاريو أنه في الوقت الراهن PCR تحليل جزء للحذف ونقطة تحول تجري في أونتاريو، مع حساسية قياس من 1٪ إلى 5٪. أسئلة بحثية: في المرضى الذين يعانون من NSCLC محليا أو النقيلي المتقدمة، ما هو الفعالية السريرية من EGFR اختبار تحور للتنبؤ الاستجابة للعلاج مع TKIs (gefitinib، erlotinib) من حيث خالية من التقدم البقاء على قيد الحياة (PFS)، ومعدلات استجابة موضوعية ( ORR)، البقاء الإجمالي (OS) وجودة الحياة (جودة الحياة)؟ما هو تأثير EGFR اختبار طفرة في صنع القرار الشامل السريرية للمرضى الذين يعانون متقدمة أو النقيلي NSCLC؟ما هي فعاليتها من حيث التكلفة EGFR اختبار طفرة في اختيار المرضى الذين يعانون من NSCLC متقدمة للعلاج مع gefitinib أو erlotinib في تحديد الخط الأول؟ما هو تأثير ميزانية EGFR اختبار طفرة في اختيار المرضى الذين يعانون من NSCLC متقدمة للعلاج مع gefitinib أو erlotinib في الإعداد الثانية أو الخط الثالث؟ الطريقة: تم إجراء بحث الأدب في 9 مارس 2010 باستخدام OVID MEDLINE، MEDLINE في العملية والاستشهادات غير المفهرسة أخرى، OVID EMBASE، وايلي كوكرين، CINAHL، مركز آراء والنشر / الوكالة الدولية لتقييم التكنولوجيا الصحية للدراسات المنشورة من 1 يناير 2004 حتى 28 فبراير 2010 باستخدام المصطلحات التالية: استخراج غير صغيرة خلية الرئة CarcinomaEpidermal النمو برنامج تحديث الأدب التلقائي عامل ReceptorAn أيضا جميع الأبحاث المنشورة الفترة من فبراير 2010 حتى أغسطس 2010. وجرى استعراض الملخصات من قبل مراجع واحد وبالنسبة لأولئك دراسات تلبية معايير الأهلية تم الحصول على النصوص الكاملة للمقالات. تم فحص قوائم المراجع أيضا عن أي دراسات إضافية ذات صلة لم يتم تحديدها من خلال البحث. تم استعراض المواد مع أهلية غير معروفة مع الأوبئة السريرية الثانية، ثم مجموعة من علماء الأوبئة، حتى تأسست الآراء. تم تقييم نوعية الأدلة، عالية، متوسطة، منخفضة أو منخفضة جدا وفقا لمنهجية الصف. وكانت معايير الاشتمال على النحو التالي: السكان: المرضى الذين يعانون متقدمة محليا أو النقيلي NSCLC (المرحلة IIIB أو IV) الإجراءات: اختبار الطفرة EGFR قبل العلاج مع gefitinib أو erlotinibLANGUAGE: نشر في التقييمات EnglishPublished التكنولوجيا الصحية، والمبادئ التوجيهية، والأدب لاستعراض الأقران (ملخصات، النص الكامل، مجردة مؤتمر) نتائج هي: البقاء على قيد الحياة خالية من التقدم (PFS)، ومعدل استجابة الهدف (ORR)، البقاء الإجمالي (OS)، نوعية الحياة (جودة الحياة).وكانت معايير الاستبعاد على النحو التالي: دراسات تفتقر إلى نتائج محددة لتلك interestStudies تركز على therapyStudies صيانة erlotinib تركز على gefitinib أو erlotinib استخدامها في تركيبة مع وكلاء السامة للخلايا أو أي أدب drugGrey آخرين، وتم استعراضها أيضا عند الاقتضاء،. النتائج ذات الأهمية: PFSORR تحدد عن طريق معايير التقييم في الاستجابة الصلبة QUALITY الأورام (RECIST) OSQoL من الأدلة: نوعية المرحلة الثانية من التجارب والدراسات الرصدية واستند على طريقة التوظيف الموضوع وأخذ العينات، وإمكانية التحيز في الاختيار، والتعميم للسكان المصدر. تم تقييم الجودة الشاملة من الأدلة، عالية، متوسطة ومنخفضة أو منخفضة جدا فقا لمعايير الفريق العامل الصف. موجز نتائج: ومنذ آخر تقييم التكنولوجيا الصحية نشرتها بلو كروس بلو شيلد جمعية في عام 2007 كانت هناك عدد من المرحلة الثالثة من التجارب التي تقدم دليلا على القيمة التنبؤية لEGFR الاختبار الطفرة في المرضى الذين عولجوا مع gefitinib مقارنة للعلاج الكيميائي في الدرجة الأولى أو وضع الخط الثاني. أظهرت دراسة اريسا عموم آسيا (آي باس) محاكمة تفوق gefitinib من حيث PFS في المرضى الذين يعانون من الطفرات EGFR مقابل المرضى الذين يعانون من النوع البري EGFR (نسبة الخطر [HR]، 0.48، 95٪ CI، 0،36-0،64 مقابل HR، 2.85 ، 95٪ CI، 2،05-3،98). وعلاوة على ذلك، كان هناك زيادة ذات دلالة إحصائية ORR في المرضى الذين تلقوا gefitinib وكان الطفرات EGFR مقارنة مع المرضى الذين يعانون من النوع البري EGFR (71٪ مقابل 1٪). المحاكمة-SIGNAL الأولى في المرضى الذين يعانون من الخصائص السريرية مماثلة لآي باس وكذلك NEJ002 وWJTOG3405 المحاكمات التي شملت المرضى فقط مع الطفرات EGFR، بتأكيدها أن gefitinib متفوقة على العلاج الكيميائي من حيث تحسين PFS أو أعلى ORR في المرضى الذين يعانون من الطفرات EGFR . وأشار محاكمة الفائدة أيضا أن المرضى الذين يعانون من الطفرات EGFR كان لفترات طويلة PFS وأعلى ORR عندما تعامل مع gefitinib مقارنة مع DOCETAXEL. في المقابل، لا يزال هناك ندرة أدلة قوية بشأن القيمة التنبؤية لاختبار EGFR طفرة للاستجابة لerlotinib في تحديد خط ثالث ثاني أو. العشوائية محاكمة BR.21 731 مرضى مع NSCLC الذين كانوا الحرارية او التعصب في علاج الكيماوي خط الأولى أو الثانية قبل تلقي erlotinib او دواء وهمي. في حين أن HR 0.61 (95٪ CI، 0،51-0،74) فضل erlotinib في العدد الكلي للسكان، وكان هذا ليس دلالة في وقت لاحق من تحليل لمجموعة فرعية بأثر رجعي. أظهر تقييم بأثر رجعي من 116 من عينات الورم BR.21 أن المرضى الذين يعانون من الطفرات EGFR زيارتها ORRs أعلى بكثير عندما تعامل مع erlotinib مقارنة مع الدواء الوهمي (27٪ مقابل 7٪؛ P = 0.03). (الملخص اقتطاع)